娃娃鱼的天敌是黄鼠狼等小型食肉动物。一旦遭遇，它就用锋利的牙齿，粗壮的4指，有力的尾巴，进行自卫。如果还不能脱身，它就“哇”的一声，把胃里的臭鱼烂虾朝敌人喷去，吓得敌人跑掉，或者在趁敌人抢吃这些“残羹剩饭”的时候，它便溜之大吉。如果被敌人一口咬住，脱不了身，它还有最后一招，从颈部毛孔分泌出一些粘乎乎的白色毒汁，弄得敌人口舌甚至全身都不舒服，也只好把它放开。

娃娃鱼最大的敌人还是人类。不论它怎样会藏，会斗，总受不了人们的乱捕滥捉。人们捕捉大鲵，主要是为了吃它的肉。它的肉比鱼肉还鲜，比免肉还嫩，可算是席上珍品。除了吃肉以外，还有很好的药用价值，它的肉能治疗疯癫病，皮可以治疗瘘疾，研成粉拌桐油可治烫伤，胃可治小孩严重消化不良。可是要杀它，先要去掉它的毒汁，办法是把它吊起来，用细竹枝抽打，等白色毒汁溅出来，刮干净，这样反复几次，就可以放心吃了。《酉阳杂俎》:“峡中(指宜昌以西的三峡地区)人食鲵鱼，缚树上，鞭至白汁出，如构汗方可吃，不尔有毒也。”就是古代的经验。